小熊猫生物：释放合成生物学技术的先进生产力 | Founder 100

合成生物学的开端与

发展历程

Founder Park：你之前提到「随着时代的发展，前合成生物学时代的各种方法会被淘汰，今天很多认为是合成生物学的事情，未来也会被「开除出籍」，变成普通生物技术。」到底什么是合成生物，有清晰且达成广泛共识的定义吗？

郭昊天：合成生物学本质上代表先进的生物技术生产力。为什么定义不清楚？因为大家一开始形成共识的来源非常不一样。90 年代末，很多人基于上一代生物工程的大发展，以及人类基因组计划和各种测序技术，认为我们可以真正的、更多地按照自己的想法改造生物。（上一代生物工程比如）大家耳熟能详的转基因，是把一个基因从一个物种里摘出来，扔到另一个物种里，到底会发生什么并不知道，用来解决什么问题也只有大概的想法，全部与基因本身功能有关，但并没有创造新的功能。新的合成生物学实际上是试图建筑新的方法论，新的技术，在细胞里创造一些新的、自然界原来没有的功能，跟合成化学比较像，合成出来的很多东西是天然界没有的。

还有另一种定义，我们都非常强调合成生物学是用工程学的理念和方法去做生物工程改造。那么工程学是什么？你会发现传统做工程学的，他们自己都没有达成一致。合成生物学是工程学的生物工程改造能力，一定也是没有共识的。

Founder Park：合成生物学的发展历程究竟是怎样的？有哪些关键技术和方法论的突破？

郭昊天：一般来讲，公认的合成生物学开端是 2000 年的两篇学术文章，一篇文章用细菌的各种基因做了一个 toggle switch——板键式开关（类似房间里灯的按钮开关），实际上是设计一大堆 DNA 序列，通过化学方式合成之后，把 DNA 扔到大肠杆菌里，这时刺激一下大肠杆菌会亮，再刺激一下就暗了，不需要持续信号输出，它都能维持状态。另一篇文章做的是振荡器，不需要对它做任何控制，它自己就能转起来，一会亮，一会暗。把这些当做合成生物学开端的主要原因是它真的基于人的知识，创造出那时我们认为生物中没有的东西。

这时诞生了几个非常重要的方法论，一个是模块化的概念，DNA 和计算机的底层代码非常像，计算机是 01，DNA 是 ATGC 四种碱基，也是数字信号。计算机有指令集，DNA 也一样，我们认为这段 DNA 能行使什么功能，把这些模块拼在一起之后，能实现我们预想的一些事情。

2005 年-2006 年，有人把电子工程的一些概念引到合成生物学。有一波基础研究是在细菌里做一个逻辑门，可以有输入输出，叫做与门、非门。最早的想法很天真，觉得未来在细菌里弄几千个逻辑门，一个细菌就能把阿波罗送上天。随着科学的进步，我们发现不太靠谱。虽然有些方向失败了，但还有很多新的应用场景：比如现在美国的一些公司和技术科研实验室尝试做的事情，涉及人造的 T 细胞（一种免疫细胞）。（这些改造的 T 细胞）不像今天看到的其他免疫细胞，只能粗糙地去攻击癌细胞，而是进到身体之后，对细胞进行识别，进行逻辑演算，如果是健康细胞，就放行，如果是癌细胞，就把它干掉。

还有两项非常重要的技术也是支持我们今天能创业的技术，一个是芯片上的 DNA 合成，可以在一个集成的半导体芯片上做大量的、不同的 DNA 序列的特异性合成，把整个 DNA 合成的成本不断往下降。另一个是二代测序的普及，也是利用芯片去做测序，通过光信号，并行做大量测序，成本下降的趋势甚至超过摩尔定律。这两件事带给我们的机会是可以大量试错了，毕竟我们对生物没有那么了解，低成本的试错是今天非常重要的工具，也是技术优势。

从整个行业发展来讲，有几个时间点非常重要。产业应用在 2003 年有一个重要里程碑，伯克利大学的课题组在大肠杆菌里实现了青蒿酸的合成。这（青蒿酸）也是屠呦呦老师发现青蒿素的前体。大家发现合成生物学技术还可以用来做生物合成，带起了一波生物合成的创业氛围。直到今天市面上大量的合成生物学公司还会说自己做的是生物合成产品。

2012 年-2013 年出现了一种技术叫做 CRISPR，可以用来做基因编辑，基因组上有非常多 DNA，CRISPR 是一个酶，它可以快速在整个基因组上找到想要的序列位置，我们再对它进行一定改造，剪切或者是突变。CRISPR 后面快速增长起来之后，整个领域全都在用同样一个工具。

Founder Park：如果类比于计算机的发展，目前合成生物大概处于什么发展阶段？

郭昊天：处于 IBM 大型机还没做出来的阶段，今天合成生物学各种产业应用也好，创业公司也好，虽然都在做五花八门的落地应用，但实际上没有一套比较系统的、共识的如何做生物工程的范式。IBM 发展历史很长，中间有一个非常关键的节点，是在大型机里奠定了第一波指令集和操作系统。（之后）大型机才会变成个人电脑。我们今天基本是在真正好用的大型机前的黎明状态，大家都在搞「打字机」、「打印机」、「扫描仪」，都是在做这些事情，这是从技术发展角度来讲。

但是从产业的市场规模来看，生物行业今天的市场规模已经非常大，仅仅生物医药就是万亿美元的级别。如果跟 IT 工业类比，这还是非常不一样的。IT 工业在大型机没完全搞定之前，计算机工业基本全是军方的订单，偶尔有一些民用的，市场是非常小的。

Founder Park：目前 IT 工程方法论和传统生物学的结合有多深？

郭昊天：首先是比较浅层的 IT+BT(biotechnology)，计算机技术加上生物技术。最典型的例子是用 AI 技术分析大量生物信息，再做预测。（比如我们可以对）同一类蛋白质的序列有各种各样的微调，做大量蛋白质的合成，去测试它们的功能，建一个人工智能的模型，（就）可以预测新的蛋白质应该是什么样的，能做什么事。

另外是更深层次的，把 IT 的发展思维、类似的方法论和技术应用在生物上。我们的第一个平台使用了超大规模并行方案，（这个概念）是计算机的前辈发明的。今天所有人工智能都是用 GPU、TPU 各种各样的并行架构去做计算处理。每个运算需要的能耗又不高，非常多小模块可以同时进行演算，我们意识到这非常适合生物来实现。因为生物很简单，每个细胞都可以认为是一个不同的小模块，同时搞一大堆小模块比 IT 行业还容易，在这种情况下，我们可以用细胞做并行处理，每个细胞做不同的事情，这是一个很典型的例子。

现在合成生物学做的越来越深入、透彻之后，会遇到很多细致问题。人类生活发展到现在，电子计算机是目前能够创造出来最复杂最强大的设备，有大量的成功经验可以被我们深挖，拿去做生物学的改造。

Founder Park：用 IT 思想指导合成生物学发展，遇到的核心挑战和局限在哪里？

郭昊天：今天使用的所有电脑器件是干燥和坚硬的，我们叫硬件，特征是所有电子元器件规规矩矩排列，这个旁边是二极管，那个旁边也是个二极管，这是电子元器件的特征。但是生物完全不一样，合成生物学的元器件都是 wetware 湿件，我们操作的所有东西的运行必须在水里才能实现，细胞也好，特定的生化反应也好，组织也好，带来的问题是这些物质是流动的，没有那么规规矩矩，会跑来跑去。所以在最底层的模型，它是两种完全不一样的模型。电子计算机有一种观点是 Lumped element，把所有东西都看成一个集总电路，每个电子元器件只受旁边物质影响。但是细胞里是非常复杂的时空调控问题，所有东西都是均匀混合的。生物既有结构又很乱，会有非常大的理论层面的挑战。

我们近期发表在《Cell》上的论文，做合成细胞器实际上也是往这个方向努力，尽可能创造一个比较干净背景的环境，没有天然细胞的嘈杂动作，里面的东西都是我们设定的，尽可能让它们的结构和位置可预测，这样我们的工作会轻松一些。但事情能走多远也不一定，早期技术平台要花很多成本在各个方向上探索。

Founder Park：你们一直说自己是全球首家生物计算机公司，生物计算机具体是做什么的？

郭昊天：实际上我们做的工作叫做生物计算。大家熟知的量子计算，是用量子物理的系统来处理信息，做一些计算、运算，解决复杂的科学问题和数学问题。生物计算也是类似的概念，用生物大分子或者生物细胞作为原材料，通过它们处理信息，做各种运算，提供各种复杂决策的能力来解决问题。

十年前合成生物学的一些创业公司，技术没有今天这么成熟，各方面的成本也比较高，所以第一波技术落地考虑的是用合成生物学的技术去做一些具体应用，像一些大宗化学品的生物合成等。但是现在上下游已经足够成熟，可以用生物计算更好地赋能，创造各种各样的工程改造微生物，生产高附加值化学品等。

长期来讲我们希望能变成传统 IT 工业里认知的微软或者苹果，打造出一个操作系统平台，所有用户可以用这个平台去创造、实现他们的想法。一些大量的研发工作会由生物计算来解决一部分问题，传统计算机可能没有那么有优势。

Founder Park：作为一家生物计算公司，你们做了哪些产品？

郭昊天：现在大量公司在开发机械自动化的方法去做生物工程的改造工作；而我们更像早期的微软，我们做各种各样生物系统的设计和改造，使其适配已有的各种设备，来更高效地解决特定生物问题。

2021 年 6 月份，我们上线了第一个平台型产品，是用来解决蛋白质合成的测量和数据收集问题。

重组蛋白质合成是一个很常见的问题。上世纪 80 年代开始有传统基因工程，大家就在一直研究怎么用细菌或酵母生产一个原本不属于它们的蛋白质。比如用大肠杆菌来生产胰岛素。这个事情说起来很容易，好像把某个蛋白质的基因插入到细菌里就可以了。但实操起来非常复杂，到底用什么样的 DNA 序列合成蛋白质，其中的排列组合空间非常大。过去 40 年，有一些商品化的固定序列比较常用。随着我们积累更多知识，需求也不断膨胀，这些解决方案其实已经很落后了。

我们建造了一个非常大的 DNA 序列库，用户想要的蛋白质基因导入之后，通过生物方法让细胞一边生产蛋白质，一边会监测到底有多少蛋白质生产出来，把信息存储在 DNA 里，最后把 DNA 通过测序的方式读出来。这样我们就可以知道每种特定细菌到底合成了多少种蛋白质。通过超大规模并行的方法，我们可以获得大量实验数据，帮用户解决问题。比如用户以前某个蛋白质生产很困难或者产量很低，我们可以找到一个更好的 DNA 编码方式来生产这个蛋白质。

在蛋白质生产部分，我们有一个高通量蛋白纯化平台 PandaPure，可以安装各种各样的新模块，使用生物程序来控制蛋白质生产。生物程序的意思是，我们先学习天然生物在自然环境中生产蛋白质的过程，然后把整个过程重新编程在我们实验室培养的工程细胞里。好处是过程会非常标准化，细胞自己就能干完所有活，传统流程则是生物归生物，化工归化工，自动化归自动化，先在实验室买自动化的流控机器。把细胞养好之后，细胞产生大量蛋白质，然后是机器用一大堆化学原材料，一步一步将蛋白质分离出来，整个过程成本非常高。我们今天把所有事情尽可能让生物去做。

Founder Park：合成生物目前的发展阶段按道理应该需要堆人才密度，为什么你们能在这个领域实现比龙头公司 Ginkgo bioworks 和 Zymergen 更好的效果？

郭昊天：载体测试的平台我们去年（2021 年）已经为用户提供了二百万次工程菌株的构造和测试，Ginkgo 作为全球最大的生物技术平台，一年实验通量的量级差不多在 500 到 1000 万，目前来讲我们可能略差于 Ginkgo，但基本上在一个数量级。

为什么我们能那么快实现这样一个水平？本质上我认为还是方法论范式上的改变，我们更关注的点是用生物方式是否能非常好地解决问题，而 Ginkgo 的来源更多是机械自动化。（Ginkgo 的）好处是一开始能做非常多的事情，但对应的成本通量可能不是特别理想。我们的好处是只要解决一个问题，肯定是效率非常高，可能一开始做的事没有人家那么全。

这是两种不同的路径带来的不同结果。我们的思考方式不是搞一个技术，再用这些技术解决各种问题，而是先看到问题，再思考通过什么解决方案一次性把问题解决掉。所以最后呈现的结果会有这样的差异。Ginkgo 走的可能是另一个路线，有一个平台，平台越来越大，越来越好，效率越来越高，成本越来越低，方向会不太一样，也与人才特质有关系。

Founder Park：你们当时选择在上游发展方向卡生态点，而不是在下游生产实体产品，是基于什么样的思考？

郭昊天：什么模式会是好的商业模式，这件事情非常看时间点，但终局肯定是平台，价值要大得多。平台在整个行业里伴随着行业共生，行业如果是万亿级别，只要切 4%，起码千亿级别。

但短期来讲，能看到落地型产品会更有确定性一些。很多公司尽可能努力做混合型的状态，也做产品，也搭建研发平台，只不过研发平台不对外使用，只是内部使用。产品的好处是一旦做成且卖得出去，立竿见影，能看到很大的市场，缺点是（做成和卖出去）这两件事都不太容易，要真正产出，达到市场需求的状态，技术门槛还是挺高的。

目前来讲，合成生物学毫无疑问产品公司居多，一些历史趋势跟 IT 工业还蛮像的，先有一波非常垂直一体化的公司出来，做终端产品，IBM 是经典的例子，从芯片设计一直到终端卖电脑全都靠自己。然后出现了第二代的公司，平台型企业。因为一些产品型公司需要降低成本，提高效率，会把自己不太擅长的东西外包出去，这时候第一波平台公司就能拿到一些商业化订单往前推进。今天的合成生物学企业如果看欧美市场的话，实际已经是第三波了。很多公司是基于已有的基础设施平台搭建起来的。在这个生态里，人们再想创业的时候就不需要自己做 DNA 合成、DNA 测序，全都外包出去。

Founder Park：IT 行业与传统制造业有一个重要区别，就是 IT 行业有着严重的垄断。随着行业的 IT 化，合成生物行业本身的属性会发生变化吗？行业集中度会越来越高吗？

郭昊天：我觉得一定会形成行业垄断，的确应该警惕和反对那些先烧钱形成垄断，再把价提上去的恶性垄断状态，但很多东西是天然垄断的。

第一种可能是形成规模效应，就能形成天然垄断。合成生物学在几个方面很容易产生规模效应，第一个是下游制造业，如果有一套非常强大的供应链系统，别人想进来也不太容易。另外一种规模效应是数据上的规模效应，今天绝大多数生物数据并不掌握在中国手里，都是在欧美机构的储存中。如果按照中美关系不断恶化的方向发展，可能有一天所有基因组数据没有办法使用，那时会非常糟糕。如果私企不愿意开源，会形成非常强的垄断态势。

还有天然垄断的形成，实际上跟网络效应、复杂程度的增加相关。我们未来可能会走向这条路线，比如一个平台上可能有 100 多种可以调用的不同模块，往下拆可能有一万多种不同的程序，再往下拆有非常细致的底层的 DNA 代码，整个系统复杂度过高，导致的结果是没有任何一个人能完全理解到底是怎么造出来的。其他公司如果想拷贝，只能整个完全复制过来，并没有办法重建一个同样的东西，这就会形成一定的自然壁垒。

Founder Park：行业未来的发展分工趋势是怎么样的？平台公司占优还是产品化公司？

郭昊天：当很多垂直一体化公司出来之后，平台型公司才有机会真正有客户，才能逐渐发展起来。随着平台型公司逐渐起来之后，会经历一个行业趋势，越来越多的人愿意把工作外包给平台公司，或者切分给平台公司，由他们来实现比自己做成本更低，效率更高，逐渐走向行业分工。

合作共赢会变成行业的整体趋势，大家一定会往平台化走，但它是一个波动的状态，平台化一阵，垂直一体化一段时间。但整体来讲行业分工一定越来越细。这种事情我觉得还是一定会不断往平台化分工的方向走，只不过整个周期会震荡。

Founder Park：目前合成生物选品面临的核心挑战是什么？如何选品更容易成功？

郭昊天：我们的选择思路是首先关注整个公司的增长，做了模块之后能给新的模块带来多大帮助，比较像 IT 的逻辑，下游做实体产品可能用不太上。另外，很多新的技术模块出现的原因不是我们驱动的，而是我们观察到用户需求，用户多了之后，我们能观察到它是一个共性的市场需求，就会深挖。这是比较通用的，不仅是生物行业，所有创业者都很通用。

今天的生物行业选品上出现很多困难往往是因为没这么做，技术转化是最常见的场景，实验室有什么技术是高精尖的，再考虑把它转化出去。比如很典型的例子，Amyris 做生物燃油，结果石油降价之后，股价大跳水。他们将产品改良为角鲨烯分子，作为很好的护肤产品去销售，算是生存了下去。这并不是观察到一个明确的市场需求，去开发一个新产品。

除此之外，目前很多落地场景的创业应用都跟生物制造相关。但其实还有很多其它方向，比如临床诊断、环境监测、水处理，很多都可以用生物方法实操。我们最近的一个客户已经在使用各种各样的天然微生物做污染物处理，合成生物学可以把转换过程分析得更清楚，再做进一步改造，使成本更低，系统更稳定、更可控，可以处理更大体量的体系，提高可能性和想象空间。

Founder Park：目前国内合成生物行业往前发展的核心问题是什么？

郭昊天：国内还比较早，尤其这个领域在资本市场火热起来是最近一两年，行业视角还是挺窄的，要么是平台要么是产品，但这中间有非常大的区间。二分法的定义是因为现在公司还比较少。

目前来讲平台比较有多样性，但是产品的同质化挺高的。我觉得大家不用想着一开始就必须融资几千万甚至上亿去建厂，把东西造出来，这不一定是合成生物学必然的走向趋势。如果做大宗化学品肯定是这样的，但还是有其它可能性的。比如我可能就花个几十万，借用一些学校实验室平台，或者像小熊猫这样的可以提供成本比较低廉的，效率非常高的研发工具，到市场上测试去销售，就能产生一定的现金流。这样开发成本非常低，可以很早地去验证市场上是否有人愿意买单。投资人也好，创业者也好，可以把思维往互联网创业方向拧一拧，不要一上来就大型化工，可以搞一些小步快跑迭代起来的，真正满足一些具体的市场需求，生物潜在的更优解决方案的机会是非常多的。