不用「切割」也能精准编辑基因了,华人学者开发全新「碱基编辑器」

摘要

CRISPR 基因编辑技术之外的新工具。

基因编辑技术有了重大进展。Broad 研究所的华人学者 David Liu 教授的团队开发出了一种「碱基编辑器」,可以让细胞内 DNA 的一种碱基通过简单的化学反应,变成另一种碱基,达到精准编辑基因的目的。这给基因编辑技术带来了另一种编辑工具。该研究被发表在了国际顶级学术期刊《Nature》上。

说到基因编辑技术,如今最常用的是 CRISPR 基因编辑技术,通过处理后的病毒携带基因片段,进入细胞内 DNA 替换原有基因。这种技术,需要切割 DNA 才能实现基因编辑。而「碱基编辑器」的突破在于,它不需要切割 DNA,直接在 DNA 上进行化学反应,来精准编辑基因。而此前,CRISPR 基因编辑技术可能会引起随机插入和删除等突变,而「碱基编辑器」技术则几乎避免了这种情况。

下面,我们来了解一下这项技术的原理。

我们在中学课本上就已经知道,DNA 的双螺旋结构由 4 种碱基组成:腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)与鸟嘌呤(G)。其中,A 和 T 配对,C 和 G 配对,组成了人类的遗传信息。一个问题是,胞嘧啶(C)容易发生脱氨突变,这样一来,C-G 就变成了 A-T 组合。这种单碱基变异可能会引起病变,高达一半的致病单碱基变异来源于这种突变。而这种突变是可遗传的,也就是我们所说的遗传病。

想要根治这种病变,就要从基因层面进行纠正,也就是说要把突变形成的 A-T 组合还原成 C-G 组合。

David Liu 教授的团队在实验中观察到:腺嘌呤(A)在出现脱氨反应后,会变成一种叫做肌苷的分子,而它与鸟嘌呤(G)的结构非常接近,也能成功骗过细胞里的 DNA 聚合酶。简单的几轮 DNA 复制后,A-T 组合就能变回 C-G。

合适的脱氨反应能将腺嘌呤转变为结构类似于鸟嘌呤的肌苷(图片来源:《Nature》

然而,科学家们发现,自然界中并没有能够在 DNA 中催化腺嘌呤(A)进行脱氨反应的酶。不过,在人体中存在一种叫做 TadA 的酶,能使 RNA 上的腺嘌呤(A)脱氨。David Liu 教授的团队对 TadA 进行了改造,并将编码 TadA 的基因引入大肠杆菌内,在大肠杆菌的快速繁衍中突变出了可以催化 DNA 腺嘌呤(A)的能力。

目前,David Liu 教授的团队已经有了把 C 变成 T,把 A 变成 G,把 T 变成 C,以及把 G 变成 A 的工具。

有了能让 DAN 中的腺嘌呤(A)脱氨的酶,下一步就要做到精准控制,特异性催化。换句话说,就是只催化那些突变后的碱基,而不是对所有的腺嘌呤(A)进行催化。怎么做呢?

这个时候,David Liu 教授想到了 CRISPR 基因编辑技术,因为 CRISPR-Cas9 系统在基因编辑时可以做到非常精准。不同的是,David Liu 教授的团队引入了一种无法切割 DNA 的特殊的 CRISPR-Cas9 系统,既可以精准定位,又不会切割 DNA。

碱基编辑器的作用机理(图片来源:《Nature》)

经过漫长的 7 代筛选,David Liu 教授的团队终于开发出了「碱基编辑器」,通过可以催化 DNA 碱基的 TadA 酶,精准编辑 DNA 上的碱基。研究显示,该技术在人类细胞中的编辑效率超过了 50%。

正如开篇所说,David Liu 教授团队开发出的这种工具,不仅是基因编辑的另一种新工具,同时也降低了基因治疗的风险,在治疗单基因突变上可能更为安全有效。CRISPR 基因编辑技术的出现曾让基因编辑爆发,此次新工具的问世,想必还会引发一系列的连锁反应。可能,基因编辑的时代真的要来了。

头图:David Liu 教授

图片来源:Broad 研究所

责任编辑:早优夫斯基

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